两药方案是否能开启新的里程碑?

作者:PrEP吧 2020-08-10 浏览:3445
导读: 1Dovato,第一个固定剂量完整双药方案 昨天(2019年4月8日)美国食品和药物管理局(FDA)批准了第一个针对HIV成年感染者(HIV-1)的双药、固定剂量、完整方案,可用于治疗初始患者的新药Dovato(DTG /3TC)。 FDA批准Dovato官网截图 Dovato,一种双药方案(由...

1Dovato,第一个固定剂量完整双药方案

昨天(2019年4月8日)美国食品和药物管理局(FDA)批准了第一个针对HIV成年感染者(HIV-1)的双药、固定剂量、完整方案,可用于治疗初始患者的新药Dovato(DTG /3TC)。

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FDA批准Dovato官网截图


Dovato,一种双药方案(由DTG 50mg和3TC 300mg组成)从治疗开始就减少了抗逆转录病毒药物的数量,同时仍然保持了传统DTG三药方案的疗效和对抗药性的高度屏障。


2 热点评论


ViiV Healthcare首席执行官Deborah Waterhouse表示:“基于我们创新的药物组合,Dovato的核心是DTG,这是一种包含在鸡尾酒疗法中的抗逆转录病毒药物,也是世界上最常用的整合酶抑制剂

Dovato是第一个完整的,单片,双药治疗方案,适用于未接受过治疗的成人感染者。ViiV Healthcare正在提供患者所需求的服务——用尽可能少的药物治疗HIV-1感染,成为艾滋病治疗重要的一步。”


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Dovato的批准得到了具有里程碑意义的全球GEMINI 1和2研究的支持,其中包括1400多名HIV-1成年感染者。在这些研究中,当2DR第48周与三药方案(DTG和两种核苷逆转录酶抑制剂(TDF / FTC),用于HIV-1成人感染者的初始治疗)对比时,DTG + 3TC基于血浆HIV-1 RNA <50拷贝/毫升(c / mL)表现出非劣效性,这是HIV-1抑制的标准测量。在GEMINI 1和2中看到的DTG + 3TC的安全性结果与DTG和3TC的产品标签一致。任何一个治疗组病毒学失败的患者都没有出现治疗后的耐药性。

GEMINI研究项目的首席研究员Pedro Cahn说:“现在HIV感染者的寿命更长了,他们也将花一辈子时间服用药物来抑制病毒。DTG和3TC是一种完整的、单片、双药治疗方案,其固定剂量组合(Dovato)的批准是HIV-1治疗的关键时刻。与基于DTG的三药治疗方案相比,从未接受过抗病毒治疗的感染者有了更强的选择,可以提供非劣效的治疗方案,让他们服用更少的抗逆转录病毒药物并持续获得病毒抑制。”

TPAN杰夫贝瑞说: “ Dovato的批准是一个受欢迎的范式转变,因为它为新诊断的HIV-1成人感染者带来了一种创新的治疗方法。通过在治疗开始时让患者使用更少的药物,希望有助于解决因长期抗逆转录病毒疗法的全面管理而产生的问题。“


另外,DTG/3TC作为一种完整的、每日一次的、单片、双药HIV-1治疗方案,目前正在接受欧洲药物管理局(EMA)和加拿大、澳大利亚、瑞士及南非监管机构的审查,并计划在2019年再提交几份意见书。

3 新药获批,何时进中国?

对于大家都关注的Dovato什么时候才能进入中国,我们可以参照国家药监局关于临床急需境外新药的审批规定,纳入临床急需境外新药是可以免临床进行优先审批的,预计明年可以正式进入中国,价格是否美丽,只能等待良心企业定价了。

更可喜的是,在Dovato上市前的几个月,欧美等国际指南已提前将DTG+3TC纳入艾滋病治疗的推荐方案中。

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各大指南的两药推荐

另外,中华医学会2018年艾滋病诊疗指南提到的简化治疗也纳入了该方案(DTG+3TC)。

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中国艾滋病诊疗指南(2018版)

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4 新药Dovato的使用注意事项

1.乙肝阴性。乙肝阳性患者使用该方案需要增加抗乙肝药物。

2.初治患者对DTG或3TC无耐药(中国患者原发耐药比较少)。

3. 怀孕期间前三个月建议避免使用。育龄妇女使用须采取避孕。


从最近几年的研究或指南我们可以看到,两药的简化治疗方案已得到越来越多的关注,包括以蛋白酶抑制剂(PIs)或整合酶抑制剂(INSTIs)与另外一个药的联合,如多替拉韦+拉米夫定、克力芝+拉米夫定、达鲁那韦+拉替拉韦等两药方案。

由此可见,两药简化治疗方案已具备一定的临床基础,也符合HIV治疗必须使用两类不同作用机制药物的原则,可以获得非劣效的同时也减少了药物的种类、片数、服用次数,起到减少副作用和提高依从性的作用,保证艾滋病长期治疗的需要。

5 总结下2DR在研新药

1.DTG / RPV:多替拉韦联合利匹韦林用于经治患者病毒获得抑制后的转换(SWORD研究)

2. CAB /RPV:卡替拉韦*联合利匹韦林(*拉米医生编译)可以用于早期转换(FLAIR研究)和稳定转换(ATLAS研究)


2019年CROI最新报道,FLAIR研究是一项开放标签,多中心研究的3期研究,正在研究转换为每月两药方案CAB + RPV是否不劣于三药方案DTG / ABC / 3TC(绥美凯)。48周时病毒学结果(FDA 快照法)两组没有差异(ITT-E分析)。三药转换为长效注射剂的两药从该研究已得到证实。

但转换的前提是不能出现任何整合酶抑制剂的耐药,口服整合酶抑制剂应选用耐药屏障更好的药物,并且保证良好的依从性,否则,即使有更方便的两药长效注射剂也不能直接转换。

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最后,用2019年CROI大会作者Laura Waters教授的话来总结:

在一个抗逆转录病毒药物耐受性良好、病毒学疗效高的时代,新的“战斗”属于两药和三药治疗方案(2DR vs 3DR)。大多数研究的2DR都是基于增强蛋白酶抑制剂的,因此,尽管较少的药物可能带来益处,但PI类的局限性(包括耐受性、长期毒性和广泛的药物与药物相互作用)阻碍了这一研究。此外,几种2DR在病毒学失败时紧急耐药率高的情况下,疗效不是最理想。具有高耐药屏障的未增强整合酶抑制剂提供了非基于PI的2DR选择,迄今为止,DTG/3TC和DTG/RPV分别在稳定转换和一线治疗中显示出了较高的疗效;然而,这些组合面临着证明有效性的挑战,同时也面临着转变3DR模式的挑战,这一模式在过去20多年来一直是实践的核心。

目前的指南仍然倾向于3DR,那2DR需要多少证据才能从“替代”状态升级呢?2DR一定要优于3DR吗?随着可注射方案选择的出现,我们不仅要考虑如何最好地使用2DR,还要考虑如何以新的方式提供治疗。谁愿意将每日服药转换为定期注射,我们又如何将其整合到繁忙的临床实践中呢?关于2DR的许多问题仍未得到解决,包括基线耐药性的影响,次优依从性的疗效以及注射周期的重要性。

在3DR带来如此多成果的情况下,在接受进展与保持谨慎之间取得平衡是一个棘手的问题,但我们帮助患者做出的决定应该在健全的伦理框架内加以考虑。我们需要确保未来的研究填补我们知识的空白,以便我们能够以最安全和最恰当的方式将2DR纳入我们的实践中。

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参考文献:

1. http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/140

2. http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/161

3.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm635526.htm

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