研究揭示HIV如何对整合酶抑制剂类药物产生耐药的机制

作者:PrEP吧 2020-06-18 浏览:3707
导读: 克里克(Crick)和达纳法伯(Dana Farber)癌症研究所的最新研究揭示了HIV对一组广谱药物产生耐药性的机制,这一发现为开发更有效的治疗方法打开了大门。 如今,已有许多有助于控制HIV感染的药物,包括称为整合酶链转移抑制剂的药物。该药物家族中有四种药物...
研究揭示HIV如何对整合酶抑制剂类药物产生耐药的机制

克里克(Crick)和达纳法伯(Dana Farber)癌症研究所的最新研究揭示了HIV对一组广谱药物产生耐药性的机制,这一发现为开发更有效的治疗方法打开了大门。

如今,已有许多有助于控制HIV感染的药物,包括称为整合酶链转移抑制剂的药物。该药物家族中有四种药物:raltegravir,elvitegravir,dolutegravir和bictegravir。它们都通过与HIV的一种关键酶(称为整合酶)结合而起作用,以阻止其将病毒的遗传信息插入人体细胞的DNA中。尽管最初非常有效,但随着时间的流逝,HIV会对这些药物产生抵抗力。

这项研究于2020年1月30日在线发表在《科学》杂志上,发现了艾滋病病毒对这类药物产生耐药性的机制。尽管药物通常在结合和阻断整合酶方面非常有效,但随着时间的推移,病毒会削弱这种结合,从而使其关键酶再次发挥作用。

伦敦弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人员通过使用冷冻电子显微镜探索与HIV病毒祖先高度相似的病毒整合酶的结构。这项技术使用了强大的显微镜,该显微镜在药物-酶复合物的冷冻样品上发射电子。通过记录电子与样品的相互作用方式,研究人员创建了几乎逐个原子的详细图像。

“这些药物的不寻常特性是它们与金属离子相互作用,通常使它们与病毒酶的活性位点形成非常牢固的键。我们发现,HIV可以巧妙地改变金属的化学环境,就好像使用了遥控器一样远程控制,降低药物结合强度。这是链转移抑制剂的铠甲中出乎意料的缺陷,”伦敦帝国学院克里克(Crick)染色质和移动DNA实验室的共同首席作者兼小组负责人兼分子病毒学教授彼得·切列帕诺夫(Peter Cherepanov)说。

“好消息是,我们终于看到了药物结合处的病毒酶活性位点的精确结构。这些蓝图将为设计更有效的整合酶抑制剂提供信息,该抑制剂可以改善数百万携带艾滋病毒患者的生活。”美国达纳法伯癌症研究所癌症免疫学和病毒学系联合首席作者,美国波士顿哈佛医学院医学教授艾伦·恩格尔曼(Alan Engelman)说。

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“药物结合的减弱是由于突变的作用和活性位点中关键水分子的损失共同造成的。了解这种机制将有助于将来改善这类药物,”该论文的共同作者埃迪娜·罗斯塔评论说。伦敦金斯学院的Crick和计算化学读者,他的团队对整合结构进行了复杂的计算。

布莱根妇女医院传染病科主任兼哈佛医学院医学教授丹尼尔·库里茨克斯(Daniel Kuritzkes)并未直接参与这项研究。切列帕诺夫和恩格尔曼实验室的工作重要地揭示了一类药物的抗药性机制,这些药物现在被推荐用于一线治疗全世界的艾滋病患者”

弗朗西斯·克里克研究所细胞与病毒结构生物学实验室负责人彼得·罗森塔尔( Peter Rosenthal)解释说:“这项研究是一个很好的例子,说明了我们如何利用冷冻电子显微镜来揭示药物与其靶点之间错综复杂的关系,提供了可能带来临床效益的结果。”

本文来源:

Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance" Science (2020). science.sciencemag.org/lookup/ … 1126/science.aay4919

​​​​​来源:HIV最新动态

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