长效制剂治疗艾滋病的未来和现实

作者:PrEP吧 2020-06-23 浏览:1861
导读: 美国国立卫生研究院资助的长效抗逆转录病毒资源计划(LEAP)现正在进行审查,Flexner是LEAP的首席调查员。Flexner非常中肯地评价了艾滋病的长效用药,他认为,长效用药治疗艾滋病(LA-ART)将不会是改变规范治疗的最显著的领域。长效制剂不会对治疗艾滋病产生...

长效制剂治疗艾滋病的未来和现实

美国国立卫生研究院资助的长效抗逆转录病毒资源计划(LEAP)现正在进行审查,Flexner是LEAP的首席调查员。Flexner非常中肯地评价了艾滋病的长效用药,他认为,长效用药治疗艾滋病(LA-ART)将不会是改变规范治疗的最显著的领域。长效制剂不会对治疗艾滋病产生最大的影响。从长远来看,长效制剂其实对其他传染病才有可能产生最大的影响,例如应用长效缓释制剂控制结核病、丙型肝炎、乙型肝炎、和疟疾。

1、艾滋病感染者者似乎更喜欢长效药物,包括注射性药物

从LA-ART的缺点来看,目前的候选药物均需要通过注射来治疗,这可能会降低需求。但Flexner反驳道:“预计这种情况在艾滋病领域将有所不同。针对一些非常严重的慢性疾病,如1型糖尿病和类风湿性关节炎,却被广泛接受注射性用药。”

Flexner公布了他在2013年的一项调查结果,发现HIV感染者普遍认可注射性治疗的方案。研究表明,大多数受访者表示“可能”或“绝对”想要接受非口服药物的治疗,接受度高达84%。Flexner说:“特别是在高收入和中等收入国家的患者,对注射性治疗方案的热情非常高。患者对这种形式的治疗比对医护人员提供的帮助更期待。”

LA-ART的优点是显而易见的,不必频繁地给药;使用纳米技术使得制剂的剂量低于口服药物;并防止口服药物带来依从性差的问题,部分原因是注射性治疗方案的组织靶向和定期注射的特点使得天天服药的麻烦消失并且副作用减少。而且,还可以通过消除患者携带药丸的需要来保护隐私。

2、目前并没有一款足够优秀的长效药物上市

关于HIV-LA-ART的问题目前几乎都集中在尚处在实验室研究阶段的整合酶抑制剂cabotegravir和NNRTI rilpivirine组合的新制剂。研究表明,虽然这两种药物的组合方案具有作为维持方案的希望,但是对于尚未实现病毒学抑制的患者来说,这可能不适应。

Flexner认为,为了长期管理艾滋病未来将开发更多药物。事实上,这是抗逆转录病毒药物发展的最热门领域。

Flexner还列出了几项正在进行的临床2期药物,包括Ibalizumab(伊巴珠单抗)、PRO 140、albuvirtide和四种广泛中和单克隆抗体(VRC01、VRC01-LS、3BNC117和10-1074)。还有更多药物在临床1期试验或临床前期阶段,包括长期研究的NRTI EFdA和衣壳抑制剂GS-CA1。

除了这些新型药物之外,Flexner还提及了现有批准的抗逆转录病毒药物的重新制定的可能性,如洛匹那韦、利托那韦(Norvir)和替诺福韦(Viread),重制后的药物将大大延长半衰期,并增加在淋巴组织中的浓度。此外,现有抗逆转录病毒药物(Tivicay,DTG)或拉米夫定(3TC,Epivir)具有一定程度的作为新型长效前体药物的潜力。

3、皮下植入药泵是研究的新热点

尽管cabotegravir和rilpivirine的长效方案已经作为肌内注射方案进行研究,但Flexner表示, “我们开始了解到其实有很多方法来创建长效制剂。最明显的是皮下植入药泵。”

Flexner说:“如果我们可以通过一次性皮下植入避孕药就能具有三年的避孕作用,我们也可以认为将来也能使用某一个皮下植入药泵就能抑制HIV。”他指出最近公布了一项有关以硅树脂为基础的植入药物研究,这种植入药物在几个月内均可持续释放TAF(Vemlidy),也可以植入EFdA药物来获得一年或更长时间所需药物浓度。

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Flexner表示,皮下植入药泵的方法是可许的,药物将持续释放多年,这些药物不依赖于注射部位的选择,并且如果出现副作用或者有某些治疗必要时可以随时移除。

但也有潜在的缺点,包括植入的挑战(需要专门的设备)和移除(这将是较小的手术)、药物监管(植入物必须同时被批准为药物和医疗设备)和未来通用配方批准。但Flexner认为这些问题都是可以解决的。

4、确定儿童剂量的技术难题

关于LA-ART的儿科用药剂量时,Flexner承认这是在开发长效配方制剂方面遇到的最困难的问题之一。“但我不认为这是不可能的,我认为尖端技术可以解决这一点。”

Flexner引用了一种称为基于生理学的药代动力学模型(PBPK)的过程,PBPK建模的价值在于它将使临床用药远离经验性药物剂量的潜在缺陷。该方法最近在CROI2017和CROI 2016大会中有公布可作为给儿童使用rilpivirine长效用药时的剂量预测因子。

5、长效给药会更贵吗?

事实上,不一定更贵。Flexner认为,纳米技术可推动LA-ART发展,这种更好的技术实际上可以降低成本。例如,CROI 2017研究报告探讨了使用纳米技术减少口服给药剂量的依非韦伦和洛匹那韦。研究发现,经过试验的方法将药物剂量降低了50%,但不降至治疗水平以下,使用活性药物的成本预计每年降低2.43亿美元。

尽管Flexner乐观地认同长效药物的发展,但同时承认,广泛应用仍然存在许多障碍,包括:

  • 如何通过减少注射量使耐受性更好;

  • 如何消除口服用药的诱导维持方案需要;

  • 如何预防和管理不良事件;

  • 如何解决药代动力学问题,如药物长效效应和变异性问题;

  • 如何为儿童和孕妇等特殊人群制定理性的配药策略。

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