新模型有助于揭示HIV感染如何影响大脑

作者:PrEP吧 2020-06-29 浏览:3198
导读: 尽管使用抗逆转录病毒疗法(ART)可以减轻人类免疫缺陷病毒感染的许多负面影响,但是减少认知影响尚未取得太大进展。一半的艾滋病毒患者患有艾滋病毒相关的神经认知障碍(HAND),这种疾病可以通过多种方式表现出来,从健忘和困惑到行为改变和运动障碍。 为了...
新模型有助于揭示HIV感染如何影响大脑  第1张

尽管使用抗逆转录病毒疗法(ART)可以减轻人类免疫缺陷病毒感染的许多负面影响,但是减少认知影响尚未取得太大进展。一半的艾滋病毒患者患有艾滋病毒相关的神经认知障碍(HAND),这种疾病可以通过多种方式表现出来,从健忘和困惑到行为改变和运动障碍。


为了更好地理解HAND的潜在机制,宾州牙科医学院和佩雷尔曼医学院以及费城儿童医院(CHOP)的研究人员互补了他们的专业知识,使用三种脑细胞类型创建了一个实验室模型系统。该模型由博士生肖恩·瑞安(Sean Ryan)领导,由宾州牙科医学的凯利·乔丹-夏特托和CHOP的Stewart Anderson共同指导,概述了HIV感染和抗逆转录病毒疗法如何影响大脑的重要特征。


“通常在艾滋病毒领域使用的模型有很多缺点,”该论文的共同通讯作者约旦-西奥托(Jordan-Sciutto)说,该论文发表在《干细胞报告》上。“该模型的强大之处在于,它使我们能够更准确地研究人类不同细胞类型之间的相互作用。”


除了研究HIV之外,研究小组的成员还计划使用相同的模型来揭示其他条件下的神经机制,例如精神分裂症,阿尔茨海默氏病,甚至是正常衰老。


该论文的共同通讯作者安德森说:“我们正在与许多同事合作,使用该系统来研究阿尔茨海默氏病和精神分裂症。我们知道与这些疾病相互作用的成分,这为我们提供了一种新的混合研究方式,以了解某些细胞如何导致神经元损伤。”


确实,创建模型的动力不是来自艾滋病研究,而是瑞安(Ryan)在安德森(Anderson)精神分裂症实验室中工作。


瑞安说:“我们一直在研究小胶质细胞的作用,小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞。我们想看看是否可以看到精神分裂症小胶质细胞发生的机制变化。”


为此,瑞安(Ryan)和安德森(Anderson)对使用人类诱导的多能干细胞感兴趣,这是一种经过重新编程以类似于胚胎干细胞的成年细胞,可以将其诱导分化为多种不同的细胞类型。


但是精神分裂症是一种复杂的疾病,具有多种遗传和环境因素,并且表现形式多样。他们没有研究复杂的东西,而是试图将他们的新系统应用到一种同样会导致神经损伤的疾病上,但却以一种更为戏剧性的方式应用,而小胶质细胞也参与其中:艾滋病毒/艾滋病感染。


他们与约旦·夏托(Jordan-Sciutto)取得了联系,后者在研究HAND的机制方面拥有丰富的经验,并渴望有机会开发出优于现有模型的模型。科学家们共同确定了他们最感兴趣的三种细胞类型:神经元,星形胶质细胞和小胶质细胞。


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神经元并没有直接被HIV感染,但是已知在感染过程中会受损。同时,星形胶质细胞被认为与神经元相互作用,通过将促炎因子发送到细胞之间的空间(称为突触)而引起损伤。小胶质细胞负责在没有疾病的情况下维持健康的环境,并且在艾滋病毒感染期间会扩大并助长炎症。


在确定创建这种易于处理模型的技术难题之后,该模型将每种细胞类型独立生成然后混合在一起,然后,该团队使用它来探究HIV感染和ART如何单独或组合影响细胞。

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瑞安说:“很多人在处于感染艾滋病毒风险较高的情况下,都在进行PreEP(暴露前预防)。就像我们想了解艾滋病毒的认知影响一样,我们也想看看这些药物是否单独会影响其他健康人的大脑健康。”


研究人员研究了其培养物中的RNA表达,以了解每种情况下激活了哪些蛋白质和信号传导途径。在感染过程中,他们看到了早期研究中先前与HIV有关的炎症途径。当他们使用抗逆转录病毒药物EFZ时,大多数途径的活性都降低了,这种药物在美国并不普遍使用,但在世界上许多其他地区仍然是感染的一线疗法,。


瑞安说:“但是这种情况有其独特的反应。”尽管引入了EFZ,但仍存在与炎症和损害相关的某些其他途径。


瑞安说:“对包括HIV感染的小胶质细胞在内的三种细胞的培养物进行EFZ处理可将炎症减少约70%,”。有趣的是,EFZ本身也引发了炎症,尽管程度不如感染。


瑞安说:“似乎感染和ART的结合正在产生其自身独特的反应,而这种反应不同于其各个部分的总和。知道由于抗逆转录病毒疗法仍处于活跃状态的途径可以帮助我们适当地靶向其他疗法,从而使患者不会发展成HAND。”


在三种细胞的培养物中看到的许多感染特征,反映出HIV感染和抗逆转录病毒疗法的影响,这使研究人员对其模型的可靠性充满信心。


“仅查看小胶质细胞,”安德森说,“我们在系统中看到,它们在关键信号系统正常状态下保持平衡,并在与感染作斗争时,激活并造成损害,起着两种作用。我们能够以前所未有的方式对正常和异常进行建模。”


对于Jordan-Sciutto而言,新系统“确实将改变我的实验室在未来的运作方式”。她希望其他许多HIV科学家继续研究下去,因为她还探索了HIV对大脑影响的更多方面,例如它如何穿越血脑屏障,该屏障通常保护中枢神经系统免受炎症和感染。


这项跨学科项目的研究作者称赞了宾夕法尼亚大学的协作环境。安德森说:“这个项目的触及范围从CHOP延伸到牙科学校,到兽医学校,再到医学院。彭恩州是一个非常特殊的地方,人们似乎更可能分享他们的技术,并让其他人与之合作并开发它们。该项目就是一个很好的例子。”


Kelly L.Jordan-Sciutto是宾州牙科医学院基础和转化科学系副主席兼教授,研究生教育副院长,并且是Perelman医学院生物医学研究生课程的主任。


本文参考:

Sean K. Ryan et al, Neuroinflammation and EIF2 Signaling Persist despite Antiretroviral Treatment in an hiPSC Tri-culture Model of HIV Infection, Stem Cell Reports (2020). DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.02.010

来源:HIV最新动态

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